di Silvano Tramonte*
Ho combattuto i vaccini a mRNA da subito, ancora prima che si usassero, appena ho capito che cos’erano, o meglio, cosa non erano, vaccini appunto. Al seguente link
(https://www.mdpi.com/1422-0067/23/18/10881/htm)
Trovate un articolo dell’ottimo Cosentino che tira le conclusioni e ci spiega esattamente come e perché non sono vaccini, riportando tutte le motivazioni da me anticipate allora in vari articoli e discussioni, e come e perché sono pericolosi. Io mi limito, qui, a riportare un passo dell’introduzione, piuttosto significativo:
“Questi prodotti sono stati presentati fin dall’inizio come a sicurezza intrinseca, poiché si credeva che, analogamente ai vaccini convenzionali, dopo l’iniezione intramuscolare, la maggior parte della dose sarebbe rimasta nel muscolo e il resto sarebbe drenato attraverso il sistema linfatico…omissis… subendo la completa eliminazione in poche decine di ore al massimo. Su questa base, il pubblico è stato esplicitamente rassicurato da blog influenti, così come da pagine web istituzionali accademiche che questi prodotti non avrebbero dovuto mostrare alcuna disposizione sistemica rilevante e che la proteina S risultante sarebbe rimasta attaccata alla superficie delle cellule e non sarebbe stata rilasciata nel flusso sanguigno e nei tessuti per incontrare i recettori ACE2 e alla fine indurre danni agli organi. Passo dopo passo, tuttavia, è diventato chiaro che non era così”.
Poiché si credeva? Ma come si credeva? E sulla base di una tale imbecillità e superficialità che configura la colpa del medico secondo i canonici tre pilastri della colpa, negligenza imprudenza imperizia, si è proceduto a inoculare miliardi di persone, più e più volte, nonostante i segnali precoci di eventi avversi gravi e la certezza che, ora sappiamo che lo sapevano anche loro, non si sarebbe bloccato il contagio? E si vaneggiava di immunità di gregge da raggiungere con un farmaco nemmeno testato per immunizzare? E per questo miraggio sono arrivati a torturare, perseguitare, minacciare imprigionare e ricattare, e discriminare, e condannare, e licenziare, affamare, tradire, disperare!
Si credeva dunque che sarebbe stato innocuo come i vaccini classici, che avrebbe immunizzato come i vaccini classici, e siccome si credeva non si è proceduto a verifica. Ah, giusto, non c’era tempo…
Come abbiamo potuto?! Come ha potuto la stragrande maggioranza dei medici?! Come hanno potuto i grandi della medicina nelle Commissioni tecniche governative?! Negli enti di controllo: OMS, FDA, EMA, AIFA, CDC ecc.?
Stultum est dicere putabam! E’ stolto dire credevo! L’ho ripetuto migliaia di volte ai miei figli quando erano bambini, ai grandi della Terra non l’ha detto nessuno…
Astratto
I vaccini mRNA per la malattia di coronavirus-19 (COVID-19) sono i pilastri delle campagne di vaccinazione di massa nella maggior parte dei paesi occidentali. Tuttavia, le condizioni di emergenza in cui si è verificato il loro sviluppo hanno reso impossibile caratterizzarne appieno gli effetti e il meccanismo d’azione. Qui, riassumiamo e discutiamo le prove disponibili che indicano che i vaccini mRNA COVID-19 riflettono meglio i farmaci rispetto ai vaccini convenzionali, poiché non contengono antigeni ma un mRNA attivo della proteina SARS-CoV-2 S, che rappresenta allo stesso tempo un principio attivo e un profarmaco, che in seguito alla traduzione intracellulare provoca la produzione endogena della proteina SARS-CoV-2 S. Sia l’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S derivato dal vaccino che la proteina S risultante mostrano una farmacologia complessa e subiscono una disposizione sistemica. Definire i vaccini mRNA COVID-19 come farmaci ha implicazioni dirette per la loro valutazione della sicurezza farmacodinamica, farmacocinetica, clinica e post-marketing. Solo un’accurata caratterizzazione dei vaccini mRNA COVID-19 come farmaci garantirà un uso sicuro, razionale e individualizzato di questi prodotti.
Parole chiave: COVID-19 ; vaccini mRNA ; SARS-CoV-2 ; proteina spike ; farmacologia ; sicurezza ; effetti negativi ; farmacodinamica ; farmacocinetica
1. Introduzione
Nella maggior parte dei paesi occidentali, le campagne di vaccinazione di massa contro la malattia da Coronavirus-19 (COVID-19), in corso dalla fine del 2020, si basano su due vaccini mRNA contro SARS-CoV-2 (BioNTech–Pfizer BNT162b2 e Moderna mRNA- 1273) [ 1 , 2]. Entrambi i prodotti contengono mRNA che codificano per la proteina spike (S) SARS-CoV-2, che è essenziale nel legame del virus alle cellule ospiti che esprimono il suo recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2). Questi prodotti sono stati presentati fin dall’inizio come a sicurezza intrinseca, poiché si credeva che, analogamente ai vaccini convenzionali, dopo l’iniezione intramuscolare, la maggior parte della dose sarebbe rimasta nel muscolo e il resto sarebbe drenato attraverso il sistema linfatico, venendo infine catturato dall’antigene -presentando cellule e cellule B e subendo la completa eliminazione in poche decine di ore al massimo [ 3 , 4 ]. Su questa base, il pubblico è stato esplicitamente rassicurato da blog influenti (vedi ad esempio [ 5 ]) così come da pagine web istituzionali accademiche (vedi ad esempio [6 ]) che questi prodotti non avrebbero dovuto mostrare alcuna disposizione sistemica rilevante e che la proteina S risultante sarebbe rimasta attaccata alla superficie delle cellule e non sarebbe stata rilasciata nel flusso sanguigno e nei tessuti per incontrare i recettori ACE2 e alla fine indurre danni agli organi. Passo dopo passo, tuttavia, è diventato chiaro che non era così.
2. Prove per la biodistribuzione sistemica della proteina S indotta dal vaccino COVID-19 in soggetti vaccinati.
Uno studio pubblicato a maggio 2021 ha documentato per la prima volta la circolazione della proteina S indotta dal vaccino nel sangue di 11 soggetti su 13 già un giorno dopo l’iniezione del vaccino Moderna COVID-19, fino a 150 pg/mL e per circa due settimane dopo l’iniezione [ 7 ]. Immediatamente, è stato osservato che tali concentrazioni erano di diversi ordini di grandezza inferiori a quelle necessarie per legare i recettori ACE2 e che comunque dopo due settimane non era rilevabile traccia della proteina nel sangue. Subito dopo, tuttavia, è stato pubblicato un rapporto che descrive il caso di una donna affetta da trombocitopenia indotta dal vaccino Moderna-COVID-19 e con livelli plasmatici di proteina S di 10 ng/mL indotti dal vaccino 10 giorni dopo la vaccinazione [ 8 ], quindi quasi 100 volte superiori a quelli riportati in precedenza [ 7], suggerendo un’eccessiva produzione di proteina S indotta dal vaccino come determinante della tossicità del vaccino. Nel frattempo, sia l’mRNA del vaccino che la proteina S indotta dal vaccino sono stati mostrati nei linfonodi ascellari fino a 60 giorni dopo la seconda dose di entrambi i vaccini Moderna o BioNTech-Pfizer COVID-19 [ 9 ], dimostrando così che la produzione endogena della proteina S dopo la vaccinazione può verificarsi per molto più tempo di quanto si pensasse. La proteina S è stata finora identificata in biopsie endomiocardiche di pazienti con miocardite fino a quasi due mesi dopo la vaccinazione COVID-19 [ 10 ], nei monociti circolanti di pazienti con sequele post-acute di sintomi simili a COVID-19 (PASC) a seguito di Vaccini COVID-19 [ 11], nei cheratinociti vescicolari e nelle cellule endoteliali del derma in un paziente che aveva lesioni cutanee persistenti dovute alla riattivazione del virus varicella zoster (VZV) oltre tre mesi dopo la vaccinazione COVID-19 [ 12 ], e l’mRNA della proteina S era presente nel deltoide destro e muscoli quadricipiti di una donna con miosite un mese dopo l’iniezione del vaccino mRNA BioNTech-Pfizer COVID-19 nel muscolo deltoide sinistro [ 13 ]. Nel complesso, le prove supportano fortemente il possibile legame tra l’espressione inappropriata della proteina S nei tessuti sensibili e il successivo danno tissutale.
3. Effetti collaterali dopo la vaccinazione contro il COVID-19: troppe proteine S, troppo a lungo e/o nel posto SBAGLIATO?
Una revisione completa della letteratura ha recentemente discusso il ruolo della proteina S indotta dal vaccino COVID-19-mRNA negli effetti avversi dopo la vaccinazione [ 14 ] e abbiamo dimostrato che la produzione della proteina S indotta dai vaccini mRNA COVID-19 può essere paragonata a quella la produzione stimata durante l’infezione da SARS-CoV-2 [ 15]. Il presente documento di opinione identifica, sviluppa e discute le implicazioni del ruolo della proteina S negli effetti avversi a seguito di vaccinazione e indica gli approcci farmacologici più appropriati per una migliore caratterizzazione di questi vaccini, con l’obiettivo di fornire una guida verso il loro uso razionale e individualizzato. In effetti, sulla base di queste premesse, una spiegazione importante degli effetti avversi a seguito della vaccinazione COVID-19 potrebbe benissimo essere che i vaccini mRNA inducono in individui selezionati un’eccessiva produzione di proteina S, per troppo tempo e/o in tessuti e organi inappropriati, e questo evento è al momento imprevedibile, dal momento che la biodistribuzione e lo smaltimento sistemico del vaccino mRNA COVID-19 non è mai stato considerato un problema, e di conseguenza non è mai stato studiato come avrebbe effettivamente meritato.16 ]; tuttavia, per i vaccini mRNA, è stato finora ignorato.
4. Vaccini COVID-19 mRNA: farmaci piuttosto che vaccini convenzionali
In altre parole, considerare i vaccini mRNA COVID-19 come i vaccini convenzionali semplici è stato un grave malinteso, poiché sono abbastanza distinti e in modi specifici riflettono meglio i farmaci e dovrebbero quindi essere considerati come tali. I vaccini mRNA COVID-19 contengono mRNA attivo della proteina SARS-CoV-2 S, che rappresenta allo stesso tempo un profarmaco e un principio attivo. Sebbene possa suonare anticonvenzionale definire il contenuto di un vaccino come un profarmaco, la definizione si applica senza dubbio a questi prodotti, che sono anche non convenzionali in generale, data la loro concezione del tutto innovativa, che ha addirittura richiesto di aggiornare il significato della parola “vaccino” in vocabolari (vedi ad esempio il dizionario Merriam-Webster [ 17]). In quanto tali, questi prodotti necessitano urgentemente di un’adeguata concettualizzazione. I vaccini convenzionali contengono uno o più antigeni, che rappresentano il loro componente attivo, che a loro volta esercitano il loro effetto agendo su bersagli endogeni (le cellule del sistema immunitario). Al contrario, i vaccini mRNA contengono una molecola (l’mRNA) che non è in grado di innescare alcuna risposta immunitaria anti-SARS-CoV-2 a meno che non sia tradotta dal metabolismo cellulare endogeno in una parte attiva, che è la proteina S virale. In altri termini, gli mRNA contenuti nei vaccini soddisfano pienamente la definizione di “profarmaco” come riportato, ad esempio, nel Dizionario Merriam-Webster: “ una sostanza farmacologicamente inattiva che si converte nell’organismo (come per azione enzimatica) in una sostanza farmacologicamente farmaco attivo ” [ 18], che è il caso dell’mRNA derivato dal vaccino, convertito in proteina S attiva dai ribosomi attraverso la loro attività catalitica della peptidil transferasi che lega insieme gli amminoacidi, portando alla sintesi proteica. Secondo la classificazione convenzionale dei profarmaci [ 19 ], i vaccini mRNA COVID-19 potrebbero essere classificati come profarmaci di tipo I poiché subiscono una conversione intracellulare. La localizzazione tissutale in cui avviene la conversione è, tuttavia, incerta, poiché il meccanismo catalitico che porta alla sintesi proteica è comune a tutte le cellule di tutti i tessuti e organi, con la notevole eccezione degli eritrociti, che non hanno ribosomi, ma includono, ad esempio, piastrine, che mantengono la capacità di sintetizzare le proteine grazie a un piccolo pool di ribosomi ereditati dai loro precursori megacariociti [ 20]. La traduzione dell’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S in proteine S attive potrebbe quindi in linea di principio avvenire in qualsiasi parte del corpo, come suggerito anche dalla capacità delle formulazioni di nanoparticelle lipidiche-mRNA di entrambe le preparazioni BioNTech-Pfizer e Moderna di raggiungere praticamente qualsiasi organo e tessuto in studi preclinici di biodistribuzione nei roditori [ 1 , 2 ].
I profarmaci mancano dell’attività farmacologica delle loro parti attive; tuttavia, possono contribuire al profilo generale di sicurezza e tossicità del prodotto farmaceutico e pertanto la loro valutazione è solitamente inclusa nella valutazione complessiva dei nuovi preparati [ 19 ].
4.1. Farmacologia dell’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S
L’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S contenuto nei vaccini mRNA COVID-19 ha una farmacologia complessa. L’argomento è stato recentemente oggetto di un’eccellente revisione incentrata sulla possibilità che i vaccini mRNA alla fine alterino i genomi delle cellule umane attraverso la retroposizione e l’integrazione [ 21 ]. L’autore conclude chiedendo esperimenti che affrontino specificamente il problema della sicurezza dell’integrazione del genoma [ 21 ]. In effetti, è stata recentemente descritta l’integrazione di copie del DNA delle sequenze SARS-CoV-2 nel genoma delle cellule umane infette e sono state rilevate trascrizioni chimeriche in tessuti derivati dal paziente [ 22 ], una scoperta che ha sollevato polemiche e dibattiti significativi [ 23 , 24 , 25]. Tuttavia, di recente, è stato pubblicato un caso clinico che mostra la persistenza dell’RNA e degli antigeni SARS-CoV-2 residui nell’appendice, nei tessuti cutanei e mammari di due pazienti che hanno mostrato lunghi sintomi COVID-19 163 e 426 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi [ 26 ] . Sorprendentemente, la trascrizione inversa intracellulare del vaccino mRNA BioNTech-Pfizer COVID-19 è stata mostrata in vitro nella linea cellulare di fegato umano Huh7 [ 27 ], sebbene la sua rilevanza sia ancora in attesa di essere valutata in modelli in vivo [ 28 ]. Tuttavia, la questione merita un’attenta considerazione in vista, ad esempio, della presenza dell’mRNA del vaccino e della proteina S indotta dal vaccino nei linfonodi ascellari fino a 60 giorni dopo entrambi i vaccini mRNA-1273 o BNT162b2 COVID-19 [ 9] così come la presenza della proteina S nei monociti circolanti di soggetti vaccinati con sintomi simili a PASC molti mesi dopo la vaccinazione [ 11 ].
4.2. Farmacologia della proteina S
La traduzione dell’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S contenuta nei vaccini mRNA COVID-19 provoca la produzione endogena della proteina S. I principali bersagli molecolari della proteina S sono riassunti nella
Tabella 1. Obiettivi molecolari della proteina SARS-CoV-2 S.
4.2.1. Enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2)
L’ACE2 è una peptidasi che metabolizza il vasocostrittore angiotensina II nel vasodilatatore angiotensina (1–7). ACE2 esiste sia in forma solubile che in forma legata alla membrana, quest’ultima essendo espressa in molti organi tra cui il tratto gastrointestinale, il rene e il cuore. L’ingresso cellulare di SARS-CoV dipende dal legame della proteina S con ACE2 [ 35 ]. Il legame della proteina S indotta dal vaccino all’ACE2 come potenziale fattore scatenante per l’aggregazione piastrinica, la trombosi e l’infiammazione, nonché per l’ipertensione e altre malattie cardiovascolari, è stato oggetto di approfondite revisioni [ 36 , 37 ].
4.2.2. CD147
CD147 è una glicoproteina transmembrana della superfamiglia delle immunoglobuline che è stata suggerita per mediare la SARS-CoV-2 che entra nelle cellule ospiti mediante endocitosi [ 31 ]. L’interazione SARS-CoV-2 S proteina-CD147 interrompe la funzione del pericito cardiaco umano attraverso la stimolazione della fosforilazione/attivazione della chinasi 1/2 regolata dal segnale extracellulare (ERK1/2), rappresentando così un potenziale meccanismo aggiuntivo di microvascolare indotto dalla proteina S danno [ 38 ]. La proteina S ha interrotto la funzione del pericito cardiaco alla concentrazione di 1 μg/mL, e quindi nell’intervallo di concentrazione nM, in accordo con l’affinità della proteina S-CD147 riportata ( Tabella 1 ). Durante COVID-19, l’interazione proteina S-CD147 è stata coinvolta nel danno ai cardiomiociti [ 39] così come nell’alterazione della morfologia degli eritrociti, con conseguente sindrome da iperviscosità [ 40 ] e anemia emolitica [ 41 ], e anche possibilmente in processi neurodegenerativi [ 42 ]. La rilevanza di questi risultati per la sicurezza della proteina S indotta dal vaccino non è mai stata considerata.
4.2.3. TLR
I recettori toll-like (TLR) sono un gruppo di proteine transmembrana, appartenenti alla famiglia dei recettori di riconoscimento del pattern, che riconoscono specifici pattern molecolari associati ai patogeni e avviano eventi di segnalazione intracellulare, determinando la secrezione di interferone di tipo I, citochine infiammatorie e chemochine. 43 ]. Diversi TLR possono essere implicati nel COVID-19 e negli effetti dei vaccini COVID-19; tuttavia, l’evidenza più forte indica provvisoriamente TLR4 e TLR2.
Studi di docking molecolare hanno dimostrato che il trimero della proteina S si lega direttamente a TLR4 [ 32 ]. Il legame con la proteina S-TLR4 attiva la segnalazione TLR4, con possibile conseguente aumento dell’espressione di membrana di ACE2 e conseguente miglioramento dell’ingresso di SARS-CoV-2, nonché per il potenziamento diretto dell’eccessiva risposta infiammatoria coinvolta nel danno polmonare, nella miocardite e nel danno multiorgano [ 44 ].
TLR2 è stato implicato nell’aumento della produzione di citochine e chemochine infiammatorie nei macrofagi umani e di topo e nelle cellule epiteliali polmonari dopo l’esposizione in vitro alla proteina S [ 33 ]. Sorprendentemente, le cellule epiteliali che esprimono la proteina S intracellulare non sono infiammatorie, ma provocano una risposta infiammatoria nei macrofagi quando vengono co-coltivate. Il coinvolgimento di TLR2 è indicato in questi esperimenti dall’attivazione della via NF-κB e dalla mancanza di risposta alla proteina S nei macrofagi carenti di Tlr2 [ 33 ].
Il ruolo del legame della proteina S a TLR4 o TLR2 negli effetti dei vaccini COVID-19 non è mai stato studiato; tuttavia, esiste almeno uno studio preliminare che mostra che la vaccinazione di soggetti sani con il vaccino mRNA BioNTech-Pfizer COVID-19 ha ridotto la risposta delle cellule immunitarie innate ai ligandi TLR4 e TLR7/8, aumentando al contempo le risposte delle citochine indotte dai funghi [ 45 ]. Eventuali implicazioni cliniche di questi risultati sono attualmente sconosciute.
4.2.4. ERA
Utilizzando una metodologia commerciale di microarray proteico e analisi cinetiche di risonanza plasmonica di superficie, è stato recentemente dimostrato che la proteina SARS-CoV-2 S si lega con il recettore alfa degli estrogeni ad alta affinità (ERα) [ 34 ]. Lo studio, attualmente disponibile come preprint in bioRxiv e in PubMed Central, include anche esperimenti in vitro in linee cellulari coltivate. Di particolare rilevanza, la proteina S alla concentrazione di 10 ng/mL (circa 0,13 nM) ha aumentato la proliferazione della linea cellulare di carcinoma mammario MCF-7 attraverso l’attivazione di ER, come suggerito dalla capacità del raloxifene, un potente e selettivo modulatore ER, per bloccare questo effetto [ 34]. La rilevanza clinica dell’interazione proteina S-ERα è suggerita da esperimenti post mortem nei tessuti polmonari di roditori e esseri umani infetti da SARS-CoV-2 che mostrano una maggiore espressione di ERα e colocalizzazione della proteina ERα-S nei macrofagi alveolari [ 34 ]. La possibilità che la proteina SARS-CoV-2 S sia dotata di proprietà simili agli estrogeni fornisce nuovi indizi per l’interpretazione delle irregolarità mestruali comunemente osservate dopo la vaccinazione COVID-19 [ 46 ]. D’altra parte, i composti estrogenici sono fattori consolidati nell’inizio e nella progressione del cancro al seno [ 47]; pertanto, l’elevata affinità della proteina S per ERα dovrebbe incoraggiare indagini approfondite su qualsiasi possibile influenza dell’infezione da SARS-CoV-2 e della vaccinazione COVID-19 sul cancro al seno.
4.2.5. La sola proteina SARS-CoV-2 S colpisce direttamente le cellule umane
La proteina SARS-CoV-2 S esercita effetti diretti sulle cellule umane anche in assenza di altri componenti virali [ 48 ]. Ad esempio, il trattamento delle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare umana o delle cellule endoteliali con una subunità S1 della proteina SARS-CoV-2 S di 10 ng/mL (0,13 nM) attiva la segnalazione della crescita cellulare, un effetto coerente con l’ispessimento della parete vascolare polmonare dei pazienti che è morto di COVID-19 [ 49]. Un altro studio ha mostrato che la trasfezione transitoria della linea cellulare epiteliale alveolare del polmone umano A549 o della linea cellulare epiteliale del fegato umano Huh7.5 con la proteina SARS-CoV-2 S provoca una maggiore attivazione dei fattori di trascrizione proinfiammatori NF-κB e AP-1, e delle protein chinasi attivate dal mitogeno p38 e ERK, con conseguente aumento del rilascio di interleuchina (IL)-6, attraverso la downregulation dell’espressione della proteina ACE2 e successivamente l’attivazione dei recettori dell’angiotensina II di tipo 1 [ 50 ]. Le linee cellulari transfettate transitoriamente con la proteina SARS-CoV-2 S potrebbero riflettere le conseguenze della produzione endogena indotta dal vaccino della proteina S, mentre gli esperimenti in vitro con la proteina SARS-CoV-2 S possono prevedere gli effetti del free- proteine galleggianti nel plasma e nei fluidi extracellulari.
In sintesi, sia l’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S che la stessa proteina S mostrano un profilo farmacologico complesso con potenziali problemi tossicologici. Nessuno di questi aspetti, però, è stato preso in considerazione negli studi che hanno portato all’autorizzazione all’immissione in commercio [ 1 , 2 ], proprio perché, innanzitutto, dal punto di vista normativo, questi prodotti sono stati trattati come vaccini convenzionali.
5. Vaccini mRNA COVID-19 come farmaci: implicazioni normative
Definire la natura dei vaccini mRNA COVID-19 non è solo questione di confronto di opinioni scientifiche. Le agenzie di regolamentazione hanno definito a priori questi prodotti come vaccini convenzionali e, di conseguenza, hanno fatto riferimento alle linee guida sui prodotti applicabili [ 51 , 52 ] quando si è trattato di valutare le domande di vaccini COVID-19 per la successiva autorizzazione all’immissione in commercio. Le linee guida sulla valutazione dei vaccini si concentrano ovviamente sulla loro capacità di stimolare il sistema immunitario, poiché sono destinate a trattare solo antigeni e preparati antigenici senza altre attività previste, mentre le linee guida sulla valutazione dei farmaci richiedono una valutazione globale della farmacodinamica, farmacocinetica e farmacologia clinica.
5.1. Valutazione preclinica
Secondo le linee guida dell’OMS sulla valutazione non clinica dei vaccini [ 51 ], “ Uno studio farmacodinamico per un prodotto vaccinale viene generalmente condotto per valutare l’immunogenicità. Tuttavia, uno studio farmacodinamico può estendersi anche alla farmacologia di un adiuvante” (pag. 43), “ Gli studi di tossicità dovrebbero affrontare il potenziale del prodotto di causare reazioni infiammatorie locali e i possibili effetti sui linfonodi drenanti, la tossicità sistemica e il sistema immunitario ” (pagina 47), “ Gli studi di genotossicità non sono normalmente necessari per la formulazione finale del vaccino ” (pagina 50) e “ Gli studi di farmacocinetica (ad esempio, per determinare le concentrazioni sieriche o tissutali dei componenti del vaccino) non sono normalmente necessari” (pagina 51).
Per confronto, le linee guida del Consiglio internazionale per l’armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH), gli studi non clinici per la conduzione di studi clinici sull’uomo e l’autorizzazione all’immissione in commercio di prodotti farmaceutici [ 53 ], raccomandano ” studi farmacodinamici primari (in vivo e/o in vitro ) […] destinati a studiare il modo d’azione e/o gli effetti di una sostanza in relazione al suo target terapeutico desiderato ” nonché “ studi di farmacologia di sicurezza [inclusa] la valutazione degli effetti sui sistemi cardiovascolare, nervoso centrale e respiratorio” (pagina 5). Sono inoltre necessari studi tossicocinetici e farmacocinetici (inclusi assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione), nonché sulla tossicità acuta e a dosi ripetute e gli studi di genotossicità sono obbligatori sia come saggi per la mutazione genica (per supportare studi di sviluppo clinico a dose singola) o come test per il danno cromosomico nei sistemi dei mammiferi (per studi di sviluppo clinico a dosi multiple).
Il complesso profilo farmacologico sia dell’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S contenuta nei vaccini COVID-19 che della risultante proteina S, insieme all’evidenza della loro disposizione sistemica, si adatterebbe meglio alla valutazione completa raccomandata per i prodotti farmaceutici, rispetto a la valutazione si è concentrata sulle proprietà immunogeniche richieste per i vaccini convenzionali. Sfortunatamente, quest’ultimo è stato scelto come riferimento per i vaccini mRNA COVID-19, come esplicitamente indicato nei rapporti di valutazione dell’EMA [ 1 , 2]. Di conseguenza, la valutazione preclinica di questi prodotti non includeva studi farmacodinamici secondari, studi farmacologici di sicurezza, studi farmacodinamici di interazione farmacologica, studi farmacocinetici o di biodistribuzione tradizionali e/o studi di genotossicità, e tutte queste omissioni sono definite accettabili/concordi dall’EMA Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP). In particolare, i rapporti di valutazione dell’EMA non menzionano mai alcuna proprietà farmacologica e funzionale dell’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S e/o della proteina S che sono descritte sopra nella Sezione 4 .
5.2. Valutazione clinica
Le linee guida dell’OMS sulla valutazione clinica dei vaccini [ 52 ] sono coerenti con le linee guida non cliniche dell’OMS e riguardano innanzitutto la valutazione dell’immunogenicità e della conseguente efficacia protettiva dei vaccini candidati. Una delle differenze più notevoli nelle linee guida ICH per i prodotti farmaceutici è che ” La raccolta di dati sui test di laboratorio di routine (analisi ematologiche, chimiche e delle urine) non è necessaria in molti studi clinici sui vaccini” (pagina 564). Infatti, i test clinici di laboratorio sono stati eseguiti solo nella piccola fase I dei programmi di sperimentazione, in cui sono state arruolate solo poche decine di partecipanti. Anche un campione così piccolo è stato sufficiente per identificare diversi cambiamenti di laboratorio: ad esempio, lo studio di fase I BioNTech-Pfizer ha registrato diminuzioni di grado 3 tra l’8,3% e il 33,3% nella conta dei linfociti in ciascun gruppo di dosaggio e neutropenia di grado 2 in altri due partecipanti. 54 ]. Nonostante tali risultati, nessuna valutazione clinica di laboratorio è stata successivamente inclusa nello studio di fase III [ 55 ].
L’importanza delle valutazioni cliniche di laboratorio nella valutazione complessiva della sicurezza di qualsiasi nuovo farmaco è ben spiegata nelle linee guida ICH. Secondo il Common Technical Document (CTD) Efficacy (M4E) [ 56 ], che descrive la struttura e il formato dei dati clinici in una nuova domanda di farmaci e la segnalazione dettagliata dei cambiamenti nei modelli dei test di laboratorio, tra cui ” ematologia, chimica clinica, analisi delle urine e altri dati, se del caso ”, sono cruciali per l’interpretazione degli eventi avversi osservati. In particolare, il CTD raccomanda chiaramente di considerare “rilievi di laboratorio che riflettono effetti medici gravi effettivi o possibili ”, poiché “l’esame di quali soggetti presentano anomalie estreme dei valori di laboratorio (“outliers”) può essere utile per identificare sottogruppi di individui che sono particolarmente a rischio per determinati eventi avversi ” (Sezione 2.7.4.2.1 dell’Analisi degli eventi avversi).
Esistono studi spontanei, che suggeriscono l’utilità dei test di laboratorio dopo la vaccinazione per caratterizzare meglio gli effetti indotti dal vaccino COVID-19, identificando infine i soggetti potenzialmente a rischio per lo sviluppo di reazioni avverse clinicamente rilevanti. Ad esempio, uno studio su 281 soggetti vaccinati, di cui 143 vaccinati con il vaccino BioNTech-Pfizer, ha mostrato che il 6,8% (5,6% di coloro che hanno ricevuto il vaccino BioNTech-Pfizer) è risultato positivo agli anticorpi anti-PF4/polianione dopo la vaccinazione [ 57]. Gli anticorpi anti-PF4/polianione sono associati alla trombocitopenia trombotica immunitaria indotta dal vaccino (VITT) e sebbene in questo studio i livelli anticorpali non siano mai stati sufficientemente elevati da indurre l’aggregazione piastrinica, i soggetti con anticorpi anti-PF4/polianione potrebbero essere considerati un sottogruppo a rischio per VITT, e di conseguenza è stato offerto un monitoraggio a lungo termine e, infine, un trattamento tempestivo. Un altro studio, prendendo in considerazione 566 pazienti seguiti in una clinica cardiologica per la valutazione del rischio cardiovascolare, ha documentato un aumento di vari marcatori infiammatori noti per predire il rischio a 5 anni di sindromi coronariche acute a seguito di vaccini BioNTech-Pfizer o Moderna mRNA [ 58], suggerendo l’opportunità di valutare il valore predittivo di questi marker per l’identificazione di soggetti a rischio di eventi cardiovascolari. Come ulteriore esempio, sono stati trovati marcatori di attivazione piastrinica e aumento delle citochine proinfiammatorie nel sangue di 50 pazienti che hanno manifestato sequele post-acute di sintomi simili a COVID-19 (PASC) in seguito ai vaccini SARS-CoV-2, ma non in 10 soggetti sani soggetti o in 35 soggetti vaccinati senza sintomi simili a PASC [ 11 ]. Merita considerazione se questo modello di laboratorio rappresenti una firma di biomarcatore per qualche tipo di eventi avversi a seguito della vaccinazione COVID-19.
La mancata inclusione delle valutazioni cliniche di laboratorio nella valutazione clinica dei vaccini COVID-19 ha portato molti governi e istituzioni a considerare questa “assenza di prove come prova di assenza”, e di conseguenza a non raccomandare (e in alcuni casi anche a sconsigliare) di eseguire qualsiasi tipo di esame prima o dopo le vaccinazioni. Un esempio lampante in Italia è la posizione adottata dalla Federazione Nazionale degli Ordini dei Chirurghi e degli Odontoiatri (FNOMCeO) [ 59 ].
5.3. Valutazione della sicurezza post-marketing
I vaccini COVID-19 mRNA sono stati inclusi nell’elenco di monitoraggio aggiuntivo dell’EMA in quanto contengono nuove sostanze attive non contenute in nessun precedente medicinale autorizzato e sono approvati con un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata [ 1 , 2 ]. Tuttavia, sebbene i piani di gestione del rischio per questi prodotti includano alcuni studi specifici aggiuntivi per affrontare, ad esempio, miocardite/pericardite, sicurezza nei soggetti pediatrici e in gravidanza, la maggior parte della valutazione della sicurezza post-marketing si basa essenzialmente su attività legate al ricezione e revisione di singole segnalazioni di eventi avversi spontanei inviate da medici, altri operatori sanitari e dal pubblico in generale [ 60 , 61 ].
Questo approccio soffre di due limiti principali. Il primo è il noto underreporting, che in tempi “normali” è stato stimato nell’ordine dell’82-98% di tutti gli eventi avversi, e anche più alto per gli eventi gravi/gravi [ 62 ]. Nel caso dei vaccini COVID-19, tale sottostima potrebbe essere, tuttavia, ancora più drammatica ed estrema. Diamo un’occhiata all’ultimo rapporto italiano sulla sorveglianza dei vaccini COVID-19 [ 63], che riassume circa un anno e mezzo di monitoraggio. Apparentemente il rapporto include il 93% di segnalazioni spontanee e un ulteriore 7% di segnalazioni provenienti da studi non specificati di “farmacovigilanza attiva”, forse gli studi aggiuntivi menzionati dall’EMA nei suoi piani di gestione del rischio sopra menzionati. La questione chiave è, tuttavia, che, mentre l’AIFA segnala circa 100 eventi avversi sospetti ogni 100.000 dosi somministrate, nello stesso periodo il sistema di sorveglianza attiva statunitense v-safe ha registrato circa 68.600 reazioni locali e 52.700 reazioni sistemiche ogni 100.000 dosi dopo la prima dose e 71.700 reazioni locali e 70.800 reazioni sistemiche ogni 100.000 dosi dopo la seconda dose, che è 70.300 ogni 100.000 reazioni locali e 61.750 ogni 100.000 reazioni sistemiche [ 64]. Prendendo come riferimento standard i dati v-safe, il sistema di segnalazione spontanea AIFA soffre di un tasso di circa il 99,92%; ovvero meno di 1 evento avverso su 1000 viene segnalato al sistema. La sottostima è ancora maggiore in caso di eventi avversi gravi (vale a dire, quegli eventi che richiedono un intervento per prevenire menomazioni o danni permanenti, comportano disabilità o danni permanenti, richiedono o prolungano il ricovero, provocano anomalie congenite/difetti congeniti, provocano la morte) , poiché AIFA segnala 3,8 eventi gravi per 100.000 dosi e v-safe segnala 17.700 per 100.000 dosi, ovvero 4650 segnalazioni in v-safe per ogni segnalazione in AIFA. Così, nonostante il monitoraggio aggiuntivo dell’EMA, prendendo l’Italia come riferimento (e infatti lo è Banca dati europea delle segnalazioni di sospette reazioni avverse ai farmaci (adrreports.eu)—accessibile l’8 settembre 2022), è probabile che i sistemi di farmacovigilanza per questi prodotti manchino più di 999 eventi avversi di qualsiasi gravità ogni 1000 eventi e più di 4998 eventi avversi gravi ogni 5000 eventi.
La sottostima per la sorveglianza post-marketing dei vaccini COVID-19 è, tuttavia, un problema minore rispetto alle conseguenze di considerare i vaccini COVID-19 come vaccini convenzionali e non come farmaci. Qualsiasi segnalazione spontanea di eventi avversi sospetti deve infatti essere sottoposta a una valutazione formale della causalità del caso, che si basa, tuttavia, su procedure profondamente diverse per i vaccini convenzionali e per i farmaci. Come affermato nelle linee guida dell’Osservatorio di Uppsala per la valutazione standardizzata della causalità del caso per i farmaci, “Poiché la farmacovigilanza è particolarmente interessata all’individuazione di reazioni avverse sconosciute e inaspettate, altri criteri come la conoscenza precedente e la probabilità statistica giocano un ruolo meno importante nel sistema” [ 65] Al contrario, le linee guida dell’OMS per la valutazione della causalità di un evento avverso dopo l’immunizzazione (AEFI) affermano che “due domande critiche nell’algoritmo di causalità dell’OMS rivisto, vale a dire: “Ci sono prove nella letteratura pubblicata sottoposta a revisione paritaria che questo vaccino possa causare tale un evento se amministrato correttamente?” e “In questo paziente, l’evento si è verificato entro una finestra di tempo plausibile dopo la somministrazione del vaccino?”. È importante considerare i tassi di fondo per il verificarsi di un evento di interesse e quindi, dopo che una popolazione ha ricevuto il vaccino, determinare se il tasso osservato di quell’evento è superiore ai tassi di fondo ” [ 66]. Il confronto di queste due frasi introduttive mostra chiaramente come la valutazione di causalità per i farmaci miri espressamente a identificare qualsiasi reazione avversa “sconosciuta e inaspettata”, e a tal fine si afferma chiaramente che “conoscenze pregresse e casualità statistica” non sono questioni chiave. D’altra parte, la valutazione della causalità per i vaccini convenzionali considera le “evidenza nella letteratura pubblicata sottoposta a revisione paritaria” come un prerequisito e richiede che “il tasso osservato di quell’evento sia superiore ai tassi di fondo”. Il prerequisito richiesto per i vaccini è una sorta di catch-22 (dal titolo di un romanzo (1961) dello scrittore statunitense J. Heller (1923–1999)), ovvero un evento avverso potrebbe essere correlato ai vaccini a condizione che la scienza la letteratura pubblicherà eventi simili relativi al vaccino, che, tuttavia, difficilmente si verificheranno fino a quando la relazione non sarà riconosciuta. Infatti, in generale, le linee guida per la valutazione della causalità per i vaccini convenzionali sono state ampiamente criticate perché sin dall’inizio della valutazione raccomandano di considerare tutte le possibili “altre cause” che potrebbero spiegare l’evento avverso ed escludere quindi il ruolo del vaccino. Successivamente, pur esistendo plausibilità biologica e compatibilità temporale per un’associazione causale tra il vaccino e l’evento, le linee guida raccomandano di cercare ogni possibile prova che il vaccino non possa aver causato quell’evento. Le linee guida dell’OMS per i vaccini sono quindi molto rigide e tendono ad escludere i vaccini [67 , 68 ]. Le conseguenze di questo approccio metodologico saranno illustrate e discusse prendendo come esempio la miopericardite associata al vaccino COVID-19.
La miopericardite come casi di studio
Fino a giugno 2021, i Centers for Disease Control and Prevention statunitensi hanno ritenuto possibile l’associazione tra vaccini mRNA COVID-19 e miocardite, tuttavia, con un’incidenza di circa 0,5 casi ogni 100.000 sulla base di segnalazioni spontanee [ 69 ]. Nell’agosto 2021, tuttavia, i dati di una rete di 40 ospedali a Washington, Oregon, Montana e Los Angeles County, California, hanno mostrato che il pronto soccorso o gli incontri con pazienti ricoverati con diagnosi di miocardite o pericardite dopo i vaccini COVID-19 potevano arrivare fino a 1 casi per 100.000 per miocardite e 1,8 per pericardite [ 70], fornendo così prove dirette della sottosegnalazione al sistema di farmacovigilanza del CDC, anche se lo studio non ha affrontato casi al di fuori delle strutture assistenziali e casi di miocardite o pericardite subclinica. Molti altri studi hanno successivamente affrontato il problema interrogando ampi database sanitari e riportando cifre ancora più elevate, ad esempio [ 71 , 72 ]. Alcuni studi miravano anche a confrontare i rischi associati ai vaccini COVID-19 con quelli associati al COVID-19: un esempio importante si basa sui dati del database English National Immunization (NIMS) della vaccinazione COVID-19 [ 73]. Gli autori hanno collegato i dati del database NIMS, a livello di singolo paziente, ai dati nazionali di mortalità, ricoveri ospedalieri e infezione da SARS-CoV-2, rilevando, ad esempio, che nella popolazione generale, il vaccino BioNTech-Pfizer, il Moderna vaccino e infezione da SARS-CoV-2 sono stati associati rispettivamente a 1, 16 e 40 casi di miocardite ogni 1.000.000 di esposti e che nelle persone di età inferiore ai 40 anni si sono verificati rispettivamente 5, 23 e 10 casi in eccesso ogni 1.000.000 di esposti. 73]. Sorprendentemente, tuttavia, la valutazione del rischio associato ai vaccini COVID-19 implica solitamente l’esclusione preliminare di persone con pregressa miopericardite nonché di persone con un precedente caso di COVID-19, in accordo implicito con le linee guida AEFI dell’OMS che favoriscono l’esistenza di alternative cause, escludendo quindi qualsiasi ruolo per i vaccini [ 66 ], e in contrasto con le linee guida dell’Osservatorio di Uppsala per i farmaci, che considerano piuttosto pregresse malattie e/o comorbidità solo come potenziali cause contribuenti [ 65]. In effetti, uno studio basato sui dati del National Health Data System (SNDS) francese, che copre oltre il 99% della popolazione francese, ha recentemente dimostrato che l’odds ratio per la miocardite o pericardite associata ai vaccini COVID-19-mRNA era su una media di 6,3 e 3,9, rispettivamente, con una storia di infezione da SARS-CoV-2 nei 30 giorni precedenti e fino a 140 e 250 per quelli con una storia di miocardite o pericardite [ 74 ].
Un’altra conseguenza delle raccomandazioni fornite dalle linee guida dell’OMS AEFI è la necessità di identificare in anticipo una finestra temporale di aumento del rischio basata su un qualche tipo di plausibilità biologica [ 66]. Di solito, si prevede che la maggior parte delle reazioni avverse ai vaccini convenzionali si verifichi a causa di risposte infiammatorie e immunitarie eccessive o distorte; quindi, le finestre temporali sono strette. Nella maggior parte degli studi sui vaccini COVID-19, compresi gli esempi discussi sopra, le finestre temporali sono generalmente fissate a due settimane dopo ciascuna dose o in alcuni casi a 4-6 settimane dopo il completamento del ciclo di vaccinazione. Una finestra temporale così ristretta è adottata anche da organismi regolatori, come, ad esempio, l’Agenzia italiana del farmaco (Agenzia italiana del farmaco, AIFA), che dichiara apertamente che una finestra temporale di sole due settimane vale anche per eventi gravi e fatali [ 75]. Una stima approssimativa delle conseguenze di questo approccio restrittivo è fornita da un recente studio nelle banche dati sanitarie nazionali del Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti che valuta la frequenza di una serie di eventi avversi gravi in un periodo di 38 settimane dopo l’mRNA di COVID-19 vaccini [ 76]. I risultati mostrano il verificarsi di 1512,9 eventi ogni 10.000 con il prodotto BioNTech–Pfizer e 1422,3 eventi ogni 10.000 con il prodotto Moderna, con un eccesso nel gruppo BioNTech–Pfizer di 10,9 ictus ischemici, 14,8 infarti del miocardio, 11,3 altri eventi tromboembolici e 17,1 reni lesioni, per un totale di 53,1 eventi avversi gravi ogni 10.000 soggetti vaccinati, ovvero circa 1 su 200. Questi risultati sono in qualche modo in accordo con un’analisi secondaria di eventi avversi gravi negli studi clinici randomizzati di fase III controllati con placebo di BioNTech –Vaccini Pfizer e Moderna mRNA COVID-19 negli adulti, incentrati sugli eventi avversi di particolare interesse della Brighton Collaboration [ 77]. I vaccini BioNTech-Pfizer e Moderna mRNA sono stati associati a un aumento assoluto del rischio di eventi avversi gravi di particolare interesse di 12,5 per 10.000, sulla base di un follow up mediano di circa 2 mesi, per il confronto con un rischio di riduzione del COVID-19 ospedalizzazione rispetto al gruppo placebo di 2,3 (BioNTech-Pfizer) e 6,4 (Moderna) per 10.000 partecipanti [ 77 ].
In sintesi, fondare la valutazione della sicurezza post-marketing dei vaccini mRNA COVID-19 solo su sistemi di segnalazione di eventi avversi spontanei è probabilmente influenzato da un livello senza precedenti di sottosegnalazione. Inoltre, l’utilizzo delle linee guida dell’OMS AEFI per la valutazione della causalità delle segnalazioni porta probabilmente a trascurare gran parte delle informazioni rilevanti, principalmente a causa dell’imposizione di finestre temporali troppo ristrette dopo le vaccinazioni, nonché dell’atteggiamento distorto nell’identificare la malattia precedente e/o o comorbidità come spiegazioni alternative piuttosto che come potenziali cause contribuenti [ 66 ]. In particolare, per quanto riguarda le finestre temporali, come già discusso nella Sezione 2, prove crescenti mostrano che la proteina S derivata dal vaccino persiste per diversi mesi dopo le vaccinazioni, in particolare nei soggetti con eventi avversi dopo la vaccinazione [ 8 , 11 , 12 ]. In particolare, la presenza della proteina S derivata dal vaccino nelle biopsie endomiocardiche di pazienti con miocardite fino a quasi due mesi dopo la vaccinazione COVID-19 è paradigmatica [ 10 ].
Infine, un recente studio che ricerca sistematicamente gli effetti cardiovascolari in 301 studenti di età compresa tra 13 e 18 anni che hanno ricevuto la seconda dose del vaccino mRNA BioNTech-Pfizer COVID-19 fornisce prove eccellenti di ciò che può essere ottenuto attraverso un approccio di monitoraggio intensivo della sicurezza: sette partecipanti (2,3%) ha mostrato almeno un biomarcatore cardiaco elevato o valutazioni di laboratorio positive, un partecipante aveva miopericardite, due partecipanti avevano sospetta pericardite e quattro partecipanti avevano sospetta miocardite subclinica [ 78 ]. Questi risultati indicano che è almeno irrealistico confrontare la frequenza degli effetti avversi dopo la vaccinazione rispetto all’infezione da SARS-CoV-2 sulla base delle informazioni attualmente disponibili sui vaccini.
6. Conclusioni
Poiché la traduzione dell’mRNA si verifica potenzialmente e, soprattutto, in modo imprevedibile in qualsiasi tessuto e organo, e si può facilmente ipotizzare che una produzione inappropriata nei tessuti vulnerabili possa rappresentare un importante fattore di rischio per il danno tissutale locale, portando a miocardite, neuropatie centrali e periferiche , vasculopatie, miopatie, endocrinopatie e altre malattie, a seconda della posizione e della quantità di espressione della proteina S (o della distribuzione locale dalla circolazione generale). Inoltre, è noto che tessuti distinti differiscono ampiamente nell’efficienza della sintesi proteica, ma nessuno finora ha valutato se e in che misura ciò possa essere rilevante per l’efficacia e la sicurezza dei vaccini mRNA [ 79]. Ad esempio, sono state sviluppate tecniche di etichettatura metabolica per misurare la velocità di flusso della sintesi proteica nel muscolo umano per condizioni di massa e funzione muscolare alterate [ 80 ], e potrebbe essere interessante sviluppare approcci simili per prevedere la produzione prevista di proteina S dopo la vaccinazione COVID-19. La conoscenza della disposizione della proteina S indotta dal vaccino potrebbe anche essere di grande aiuto nella definizione del miglior regime vaccinale individuale, in termini di dose e di intervallo di tempo tra le dosi. Abbiamo recentemente stimato una probabile clearance della proteina S (CL) sulla base di dati sperimentali di altri peptidi [ 15]; tuttavia, sarebbe facile misurare direttamente la proteina S CL nell’uomo per mezzo di approcci semplici e convenzionali già stabiliti per altri farmaci. Una conoscenza dettagliata della biodistribuzione e della disposizione della proteina S indotta dal vaccino consentirebbe l’integrazione della sua farmacocinetica e farmacodinamica, consentendo così la descrizione del decorso temporale dei suoi effetti nei singoli soggetti, portando probabilmente, ad esempio, all’individualizzazione della dose e della somministrazione nonché a identificazione tempestiva dei soggetti a rischio di effetti avversi maggiori. La farmacogenetica di meccanismi e bersagli sensibili come il meccanismo ribosomiale coinvolto nella traduzione dell’RNA nella proteina S, nonché i polimorfismi del recettore ACE2 [ 81 ], dovrebbero essere incorporati nel modello.
Sfortunatamente, al momento non abbiamo quasi nessuna delle informazioni necessarie per affrontare e gestire tutti questi aspetti e per utilizzare i vaccini mRNA COVID-19 in modo consapevole, mirato e razionale. Il presente documento di opinione è stato scritto con l’obiettivo di fornire una guida per dare priorità agli studi su questi prodotti, valutandone il profilo farmaco-tossicologico, la loro disposizione, la farmacologia clinica e la sicurezza, utilizzando approcci appropriati sviluppati per i farmaci. Abbiamo discusso la farmacologia e il profilo funzionale dell’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S incluso nei vaccini e della proteina S derivata dal vaccino; tuttavia, siamo ben consapevoli che la valutazione farmacologica e clinica di questi farmaci deve tenere conto anche della loro preparazione farmaceutica, che si basa sull’incapsulamento dell’mRNA in nanoparticelle lipidiche (LNPs) di nuova concezione.82 ]. Inoltre, gli LNP sono cruciali per la stabilità dell’mRNA, ed è notevole che la struttura dell’mRNA incapsulato negli LNP rimanga in gran parte da stabilire [ 83 ]. Se e in che misura tali incertezze influiscano sulla stabilità dell’mRNA e sulla qualità farmaceutica complessiva di questi prodotti è un’altra questione che deve essere affrontata per migliorarne l’uso [ 84 , 85 ].
Un’altra questione chiave con importanti implicazioni per la qualità e la sicurezza dei vaccini mRNA COVID-19 riguarda l’autorizzazione dei cosiddetti vaccini “adattati”, che dovrebbero proteggere dalle varianti emergenti di SARS-CoV-2 [ 86 , 87 ]. Tali prodotti sono stati autorizzati a seguito dei risultati di piccoli studi di immunogenicità incentrati sui livelli e sull’attività neutralizzante in vitro degli anticorpi circolanti dopo la vaccinazione [ 88 ]. Considerando, tuttavia, le questioni discusse in precedenza riguardanti il profilo farmacologico dell’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S e dei prodotti farmaceutici risultanti, i rischi connessi al ritenere i prodotti sicuri in quanto ” si tratta solo di un’altra sequenza di mRNA ” dovrebbe essere evidente.
In sintesi, abbiamo evidenziato le insidie di aver considerato finora i vaccini mRNA COVID-19 solo come vaccini convenzionali e abbiamo indicato le valutazioni di sicurezza precliniche, cliniche e post-marketing che sono più urgenti. I vaccini COVID-19 mRNA sono in realtà farmaci, e di conseguenza la loro farmacocinetica e farmacodinamica, ed eventualmente anche la loro farmacogenetica, devono essere adeguatamente caratterizzati [ 89] per fornire un solido background di conoscenze per il loro uso razionale e mirato, smettendo così di “giocare a dadi” con questi prodotti per l’errata convinzione che lo stesso vaccino alla stessa dose faccia bene a tutti e che gli effetti avversi si verifichino solo per caso. Una valutazione corretta, rigorosa e completa dei vaccini mRNA COVID-19 sarà di fondamentale importanza per rassicurare il pubblico sul loro uso sicuro ed efficace, superando alla fine l’esitazione del vaccino.
Medico chirurgo e consigliere Direttivo EUNOMIS.
